Investigadores argentinos desarrollaron una molécula para tratar el Parkinson que está por ser probada en pacientes

Ahora, modificaron ese compuesto para intentar mejorar sus propiedades.

Lo llamaron Pegasus, como el caballo alado que en la mitología griega ascendió al monte Olimpo para llevar el trueno y el rayo al dios Zeus. En este caso, Pegasus debía transportar dopamina al cerebro. ¿Para qué? Para reemplazar a la dopamina que se pierde cuando se padece la enfermedad de Parkinson. Porque esta dolencia mata a las neuronas que la producen.

La dopamina controla funciones clave, entre ellas el movimiento. Por eso, la disminución de su actividad provoca la pérdida de control de los movimientos voluntarios. Actualmente, el tratamiento de referencia para los síntomas motores del Parkinson es con levodopa, una sustancia que en el cerebro se transforma en dopamina. Pero la levodopa no solo presenta efectos secundarios y complicaciones a largo plazo que afectan significativamente la calidad de vida del paciente. Además, -como puede degradarse mientras circula por la sangre en su camino al cerebro- hay que administrarla junto con otra droga que la protege de esa degradación: la carbidopa.

Aun así, la pérdida de dopamina no es el único problema que trae esta enfermedad neurodegenerativa. También se altera la estructura de una proteína cerebral, llamada alfa-sinucleína, que empieza a depositarse en las neuronas formando cúmulos que llevan a la muerte de esas células.

Pegasus es un compuesto que resulta de la unión de dos moléculas: dopamina y doxiciclina.

En definitiva, con la levodopa se intenta reemplazar a la dopamina que se pierde, pero no se logra detener la progresión de la enfermedad debida a la acumulación de alfa-sinucleína y a la muerte de neuronas que producen dopamina.

Pegasus, un desarrollo anunciado en 2024 por NEXCiencia, podría ser la herramienta terapéutica que detenga simultáneamente la agregación de alfa-sinucleína y la pérdida de dopamina. Porque este “caballo alado” -íntegramente diseñado y desarrollado por un equipo de investigación argentino- es un compuesto que resulta de la unión de dos moléculas: dopamina y doxiciclina. Esta última, es un conocido antibiótico al que la investigadora Rosana Chehín -integrante del equipo- le descubrió funciones neuroprotectoras.

Verónica Manzano, Franco Bietti y Oscar Varela. Foto: Diana Martinez Llaser

“Si bien los mecanismos responsables del inicio y la progresión de la enfermedad de Parkinson son solo parcialmente comprendidos, se aceptan como algunos de los factores desencadenantes el estrés oxidativo y la agregación de la proteína alfa-sinucleína. Se observó que Pegasus presenta propiedades neuroprotectoras porque contribuye, como antioxidante, a mitigar el estrés oxidativo y a retardar la agregación de alfa-sinucleína” explica Oscar Varela, investigador del CONICET en el Departamento de Química Orgánica de Exactas UBA, lugar en el que se sintetizó el compuesto.

En 2025, Pegasus fue probado in vivo en ratones de laboratorio por un grupo de investigación de la Georgetown University de los Estados Unidos. “El estudio lo hizo un grupo externo a nosotros, que no estaba involucrado en nuestra investigación”, resalta Varela. “Ellos le administraron Pegasus a ratones que reproducían la enfermedad de Parkinson y encontraron muy buenas propiedades”, comenta, y detalla: “Ellos vieron que Pegasus aumentaba la cantidad de dopamina en el cerebro y que los ratones tenían cambios conductuales positivos y mejoras en la sintomatología motora”.

Un estudio realizado en EE.UU. observó que Pegasus aumentaba la cantidad de dopamina en el cerebro y que los ratones tenían cambios conductuales positivos.

Pegasus espera la aprobación de la FDA (el equivalente estadounidense de la ANMAT) para comenzar los estudios clínicos en humanos. Mientras tanto, el equipo de investigación argentino ensaya modificaciones químicas al compuesto para intentar mejorar sus propiedades.

Ahora, acaban de publicar un paper con los resultados de esas modificaciones. Se trata de una nueva molécula a la que llamaron Fénix, como el ave que, según la mitología griega, se quema y resurge de sus cenizas. Un símbolo de la capacidad humana para continuar con más fuerza después de una gran adversidad.

Jugando con los átomos

Cuando se obtiene una molécula exitosa desde el punto de vista medicinal, es habitual que los químicos empiecen a “toquetearla” para ver si pueden mejorar su actividad.

Como se dijo, Pegasus es un conjugado de dopamina y doxiciclina. Para construirlo, los químicos de Exactas UBA unieron ambas moléculas entre sí mediante un conector de unos pocos átomos de largo. “Quisimos investigar cuál es el papel de este conector. Entonces, decidimos ver qué ocurría si alargábamos ese conector, que es muy cortito”, cuenta Varela, e hipotetiza: “Si en el cerebro las dos partes de la molécula tuvieran una acción directa sobre receptores, o sea, si la dopamina actuara sobre un receptor y la doxiciclina actuara sobre otro, entonces un conector más largo posibilitaría que ambas partes interactúen simultáneamente con sus receptores, mientras que el conector cortito por ahí no da la distancia”.

El grupo quiso saber qué ocurriría si alargaba el conector que unía las dos moléculas que formaban Pegasus. El resultado fue Fénix.

Fue así que empezaron a agregar átomos para hacer más larga la cadena que une a ambas moléculas. Y también, ya que estaban probando a ver qué pasaba, le agregaron un átomo de azufre al conector: “El azufre puede cambiar la polaridad y hacer que el conector genere algún tipo de interacción que ayude a la funcionalidad de la molécula”, acota.

El resultado de todas esas modificaciones es Fénix, compuesto al que ya comenzaron a estudiar: “Hasta ahora, los estudios in vitro realizados con Fénix muestran que mantiene una actividad muy parecida a la de Pegasus, o sea que el conector aparentemente no tendría una gran influencia en la actividad del conjugado”, consigna Varela. “Por suerte, las modificaciones del conector no le hicieron perder actividad al conjugado. Eso indica que la estructura base tolera modificaciones del conector sin comprometer la función neuroprotectora”, concluye.

El trabajo que dio origen a Fénix forma parte de la tesis doctoral de Agustín Pernicone y fue publicado en la revista científica ChemMedChem. La publicación lleva la firma de Agustín Pernicone, Valentina Budeguer Isa, María Laura Guayán, María del Milagro Teran, Agustín Stagnetto, Alvaro Luna Mercado, Diego Ploper, Verónica Manzano, Rosana Chehín y Oscar Varela.

Autor: Gabriel Stekolschik

Fuente: nexciencia